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La muco­vis­ci­dose est l’une des plus fréquentes mal­adies géné­tiques hérédi­taires. Dans les années 60, l’espérance de vie des enfants atteints n’était que de 7 ans. Aujourd’hui, elle avoi­sine les 40 à 50 ans. Encore bien trop peu naturelle­ment, d’autant qu’ils sont bien nom­breux à ne pas attein­dre cet âge. Depuis l’identification du gène en cause, il y a 30 ans, les pro­grès ont été impres­sion­nants et aujourd’hui, l’espoir est plus grand que jamais.

Une maladie très ancienne

La muta­tion géné­tique à l’origine de la mal­adie sem­ble être apparue au Proche-Ori­ent il y a plusieurs mil­lé­naires, avant de se propager vers l’ouest au sein des pop­u­la­tions cau­casi­ennes. Au Moyen Âge, l’enfant dont le front laisse sur les lèvres un goût salé est réputé être ensor­celé et mour­ra bien­tôt. Ce n’est qu’au début du XXe siè­cle que des cas famil­i­aux asso­ciant mal­adie pul­monaire, diar­rhée grais­seuse et anom­alie pan­créa­tique attirent l’attention des sci­en­tifiques. En 1936, la mal­adie est décrite pour la pre­mière fois sous le nom de « fibrose kys­tique du pan­créas et bronchec­tasie », mais on la prend pour une forme de mal­adie cœli­aque. Le terme de muco­vis­ci­do­sis, créé à par­tir des ter­mes « mucus » et « visqueux », est util­isé pour la pre­mière fois en 1943. Dix ans plus tard, l’identification d’anomalies élec­troly­tiques dans la sueur des malades per­met d’en­vis­ager un diag­nos­tic spé­ci­fique à la mal­adie : le « test de la sueur » qui reste jusqu’à ce jour le test le plus fiable pour établir le diag­nos­tic, en dehors de l’analyse géné­tique qui ne fut disponible que bien plus tard.

Au début des années 1980, le lien phys­iopathologique est fait entre l’anom­alie de la sécré­tion de mucus et l’anom­alie de la sueur, faisant la rela­tion entre les poumons, le pan­créas et les glan­des sudori­pares. En 1989, l’anom­alie géné­tique à l’o­rig­ine de la mal­adie est enfin décou­verte : une muta­tion du gène CFTR (Cys­tic Fibro­sis Trans­mem­brane Reg­u­la­tor), codant pour la pro­téine du même nom.

Une anomalie génétique du mucus

L’altération de cette pro­téine CFTR, chargée d’assurer la flu­id­ité du mucus, est ain­si à l’origine de la mal­adie. En effet, l’organisme sécrète nor­male­ment du mucus grâce aux cel­lules de revête­ment des organes creux – comme les bronch­es, le tube diges­tif, les canaux du pan­créas ou les canaux bil­i­aires du foie. Dans la muco­vis­ci­dose, le mucus est anor­male­ment épais, col­lant, visqueux. Les canaux vont se bouch­er au niveau des organes con­cernés avec notam­ment une accu­mu­la­tion dans les voies res­pi­ra­toires et diges­tives. Les bronch­es s’encombrent et s’infectent, provo­quant toux et expec­to­ra­tion. Les voies et canaux diges­tifs (intestin, pan­créas, foie) s’obstruent, provo­quant des trou­bles diges­tifs et hépa­tiques.

La mal­adie est dite auto­somique et réces­sive : elle ne s’exprime que chez les per­son­nes qui por­tent deux copies du gène CFTR muté. Les per­son­nes ne por­tant qu’une seule copie (env­i­ron 2 mil­lions en France) ne sont pas malades, mais peu­vent trans­met­tre la mal­adie à leurs enfants si l’autre par­ent est égale­ment por­teur. On estime le nom­bre de malades en France à 6000, avec env­i­ron 200 nais­sances de bébés atteints chaque année. Un dépistage sys­té­ma­tique est pra­tiqué dans toutes les mater­nités de France depuis 2002.

Il existe en fait de nom­breuses muta­tions de ce gène, expli­quant les dif­férences de symp­to­ma­tolo­gie con­statées chez les dif­férents patients.

Des manifestations respiratoires mais aussi digestives

La muco­vis­ci­dose se man­i­feste sou­vent dès la nais­sance ou les pre­miers mois de vie. L’épaississement du mucus entraîne une diminu­tion de la fonc­tion res­pi­ra­toire, con­duisant pro­gres­sive­ment à une bron­chop­neu­mopathie chronique obstruc­tive (BPCO) puis, à terme, à une insuff­i­sance res­pi­ra­toire.

85% des patients touchés par la muco­vis­ci­dose ont une atteinte du pan­créas (fibrose puis insuff­i­sance pan­créa­tique), liée à l’hyperviscosité des sécré­tions pan­créa­tiques. Un défaut de sécré­tion d’insuline peut con­duire au développe­ment d’un dia­bète. Les patients atteints de muco­vis­ci­dose souf­frent égale­ment d’une mal­ab­sorp­tion des graiss­es (défi­cience en enzymes pan­créa­tiques), et par­fois des nutri­ments et des vit­a­mines. Sont fréquentes égale­ment stases (arrêt du tran­sit), alter­nances diarrhées/constipation, douleurs abdom­i­nales, voire une atteinte du foie ou des voies bil­i­aires.

L’avènement du traitement symptomatique

Le traite­ment pro­posé depuis les années 80 et qui a per­mis de remar­quables pro­grès dans l’espérance de vie des patients, repose sur un ensem­ble de soins préven­tifs et symp­to­ma­tiques prodigués dès le plus jeune âge, avec une prise en charge dans des cen­tres spé­cial­isés. Mais ce traite­ment est extra­or­di­naire­ment con­traig­nant : presque deux heures par jour en moyenne, au très long cours. L’objectif est d’améliorer la clairance mucocil­i­aire et de réduire l’infection bac­téri­enne pul­monaire. La kinésithérapie res­pi­ra­toire, l’antibiothérapie, les bron­chodi­lata­teurs, les anti-inflam­ma­toires et les flu­id­i­fi­ants sont util­isés. Pour les man­i­fes­ta­tions diges­tives, des traite­ments anti-inflam­ma­toires, des extraits pan­créa­tiques, des vit­a­mines et sup­plé­men­ta­tions caloriques sont égale­ment pre­scrits. La greffe pul­monaire ou cœur-poumon est pos­si­ble en dernier recours.

Place aux modulateurs

La thérapie génique est la pre­mière idée à avoir été explorée pour par­venir au traite­ment de la muco­vis­ci­dose : intro­duire un vecteur viral mod­i­fié por­tant un gène CFTR fonc­tion­nel dans les cel­lules souch­es pul­monaires du patient. Mais les essais clin­iques ont été déce­vants jusqu’à présent. D’autres approches voisines sont actuelle­ment exam­inées, mais tou­jours à l’état expéri­men­tal.

C’est en fait une autre voie de recherche, phar­ma­cologique, qui a réelle­ment fait bouger les lignes depuis une dizaine d’années : celle qui per­met de pal­li­er les défauts de fonc­tion­nal­ité de la pro­téine. De petites molécules, dites « mod­u­la­tri­ces », ont été dévelop­pées, capa­bles de restau­r­er une fonc­tion de la pro­téine CFTR suff­isante pour empêch­er d’avoir un mucus res­pi­ra­toire anor­mal. Restau­r­er chez les patients une activ­ité de pro­téine CFTR de 25 à 30 % de la valeur nor­male pour­rait suf­fire à éviter la cas­cade d’évènements res­pi­ra­toires délétères. Le pre­mier mod­u­la­teur de CFTR est apparu en 2012. Il a reçu une autori­sa­tion européenne de mise sur le marché dans la muco­vis­ci­dose asso­ciée à un cer­tain type de muta­tions rares, dites de classe 3. Mal­gré ses résul­tats impres­sion­nants, il ne con­ve­nait qu’à très peu de patients. L’idée actuelle est que ce sont des com­bi­naisons de mod­u­la­teurs qui apporteront à la plu­part des géno­types CFTR une pre­mière solu­tion effi­cace. Et juste­ment, très récem­ment, une asso­ci­a­tion de 3 molécules mod­u­la­tri­ces a démon­tré une excel­lente effi­cac­ité chez les patients por­teurs de la muta­tion la plus fréquem­ment retrou­vée (F508del) sur la réduc­tion du chlore sudo­ral, l’amélioration de la fonc­tion res­pi­ra­toire (VEMS), la diminu­tion des exac­er­ba­tions pul­monaires annuelles et la con­som­ma­tion d’antibiotiques. Cette asso­ci­a­tion vient d’obtenir une autori­sa­tion de mise sur le marché en France.

C’est un for­mi­da­ble espoir pour de nom­breuses per­son­nes souf­frant de muco­vis­ci­dose, même si, mal­heureuse­ment, 10 à 15% des malades, por­teurs d’une muta­tion rare, ne répon­dent pas à ces médica­ments. 

Sources