Publié le | dans Article Santé

Le développe­ment des résis­tances bac­téri­ennes aux antibi­o­tiques actuelle­ment disponibles et l’in­fla­tion des infec­tions noso­co­mi­ales ont relancé la recherche sur d’autres tech­niques de lutte con­tre les bac­téries. Un cer­tain nom­bre de patients français, à bout de ressource thérapeu­tique, ont choisi de ten­ter l’expérience de la phagothérapie avec par­fois de bons résul­tats. De quoi faire ten­dre l’oreille à l’Office Par­lemen­taire d’Evaluation des Choix Sci­en­tifiques et Tech­nologiques (OPECST) qui a pré­con­isé il y a quelques mois la mise en place d’une poli­tique volon­tariste en faveur du retour de cette anci­enne méth­ode. Mais les choses sont loin d’être sim­ples.

L’antibiorésistance, un vrai problème

Pourquoi tant d’intérêt pour une tech­nique si anci­enne ? Parce que la résis­tance aux antibi­o­tiques est un phénomène si préoc­cu­pant que l’Or­gan­i­sa­tion Mon­di­ale de la San­té en a fait une pri­or­ité mon­di­ale. En France, le Min­istère de la San­té a don­né, en Jan­vi­er 2020, le coup d’en­voi d’un pro­gramme pri­or­i­taire de recherche doté de 40 mil­lions d’eu­ros et dédié à la lutte con­tre la résis­tance aux antibi­o­tiques. Celle-ci représente 33.000 morts par an en Europe d’après une étude récente et 700 000 décès dans le monde en 2014 selon une étude AMR Review. Et en effet, il n’y a pas eu d’avancée majeure récem­ment dans la recherche de nou­veaux antibi­o­tiques.

L’histoire de la phagothérapie

En 1910, le chercheur fran­co-cana­di­en Félix d’Hérelle, par­tic­i­pant à des travaux pour lut­ter con­tre les inva­sions de sauterelles, a l’idée de pul­véris­er sur les herbes des bac­téries (coc­cobacilles) qu’il a trou­vées dans les intestins de sauterelles malades. Il décou­vre ensuite que ces bac­téries sont détru­ites par un mys­térieux agent. C’est en fait un virus (dit bac­tério­phage ou phage) qui se nour­rit des microbes pathogènes et les détru­it, entraî­nant la guéri­son du sujet infec­té. Félix d’Hérelle se lance dans des recherch­es pour appli­quer cette idée dans la lutte con­tre les infec­tions humaines (qui font des rav­ages à l’époque) car cette thérapie est sim­ple, peu onéreuse et sans effet sec­ondaire.

Large­ment util­isés au début du 20e siè­cle, les phages ont été rapi­de­ment sup­plan­tés par la décou­verte de la péni­cilline. Les antibi­o­tiques sont en effet plus faciles d’emploi, plus sta­bles et capa­bles de cibler un éven­tail plus large de bac­téries au moyen d’un seul pro­duit. Des spé­cial­ités phar­ma­ceu­tiques à base de phages ont pour­tant été pro­duites en France jusqu’aux années 1970 et fig­u­raient encore dans le dic­tio­n­naire Vidal en 1976. Les col­lec­tions de bac­tério­phages de l’In­sti­tut Pas­teur, à Paris et à Lyon, sont ensuite détru­ites et les lab­o­ra­toires investis dans la phagothérapie ont pro­gres­sive­ment arrêté la pro­duc­tion de phages. Seul l’empire sovié­tique (notam­ment la Géorgie et la Pologne), n’ayant qua­si­ment aucun accès aux antibi­o­tiques au temps de la guerre froide, a con­tin­ué à recourir à cette thérapie antibac­téri­enne jusqu’à nos jours et les phages s’y achè­tent tou­jours libre­ment en phar­ma­cie.

Aujour­d’hui, les patients français n’ayant plus accès à la phagothérapie sont de plus en plus nom­breux à pren­dre le chemin de la Géorgie : l’In­sti­tut Eli­a­va accueille près de 1 000 patients par an, dont 15 % d’é­trangers.

Des phages abondants et efficaces sur de nombreuses maladies

Ces armes anti-infec­tieuses naturelles sont présentes dans tous les écosys­tèmes de la planète, y com­pris dans le corps humain. Elles se trou­vent aisé­ment dans les milieux aque­ux : eaux douces ou salées, égouts, ou encore dans les sols. Les phages sont des virus pré­da­teurs naturels qui infectent exclu­sive­ment des bac­téries. Ils n’infectent pas les cel­lules eucary­otes et sont donc inof­fen­sifs vis-à-vis des humains, ani­maux, plantes, pois­sons…

La phagothérapie présente de nom­breux avan­tages. Le traite­ment est rapi­de puisqu’une seule dose peut suf­fire à détru­ire une colonie de bac­téries. Il n’a pas d’effets sec­ondaires, car la destruc­tion des bac­téries-cibles fait aus­si dis­paraître les phages, une fois l’infection bac­téri­enne traitée. Très spé­ci­fiques, les phages ne s’attaquent qu’aux bac­téries-cibles et ne mod­i­fient pas l’ensemble du micro­bio­me (ensem­ble des flo­res, intesti­nale, buc­cale, vagi­nale… d’un indi­vidu).

Les phages s’attaquent égale­ment au film bac­térien qui se forme sur les sur­faces, comme par exem­ple sur les pro­thès­es, film qui résiste aux antibi­o­tiques. Le traite­ment peut de plus se com­bin­er à une antibio­thérapie sans prob­lème. Ils agis­sent en moins d’une demi-heure. Plus il y a de bac­téries, plus ils se mul­ti­plient et sont effi­caces.

Le poten­tiel d’utilisation médi­cale des phages est éten­du : infec­tions ostéo-artic­u­laires chroniques, infec­tions res­pi­ra­toires, uri­naires, gas­tro-intesti­nales ou encore cutanées, causées par des bac­téries telles que Pseudomonas aerug­i­nosa, staphy­lo­coque doré, Acine­to­bac­ter bau­man­nii ou encore Escherichia coli.

Un mode d’utilisation cependant un peu complexe

Les phages sont, on l’a vu, très spé­ci­fiques à cer­taines bac­téries. Le proces­sus débute ain­si par l’identification d’un ou plusieurs phage(s) actif(s) sur la bac­térie infec­tant le patient (c’est une médecine hyper­per­son­nal­isée) à par­tir d’une bib­lio­thèque de phages disponibles qui sont ensuite pro­duits et puri­fiés sous forme d’une solu­tion sta­ble. Les phages sont admin­istrés au patient par con­tact direct lors d’une opéra­tion chirur­gi­cale (appli­ca­tion locale, in situ), ou encore par voie intraveineuse (IV), voire même en inhala­tion, mais ils sont détru­its par l’acidité gas­trique et ne peu­vent donc être absorbés par voie orale.

Il n’existe aujourd’hui en France aucun médica­ment à base de phage béné­fi­ciant d’une autori­sa­tion de mise sur le marché (AMM). Néan­moins, devant des infec­tions bac­téri­ennes résis­tantes, pour des patients avec pronos­tic vital et/ou fonc­tion­nel engagé (ampu­ta­tion), des traite­ments expéri­men­taux de dernière chance sont excep­tion­nelle­ment util­isés dans le cadre de l’usage com­pas­sion­nel. Ain­si, en 2017, deux patients des Hos­pices civils de Lyon (HCL) ont été offi­cielle­ment traités par phagothérapie pour des infec­tions ostéo-artic­u­laires.

Un retour bien difficile

Les phages sont con­sid­érés juridique­ment comme des médica­ments et sont ain­si soumis à la lég­is­la­tion européenne et française récla­mant l’évaluation de leurs béné­fices et risques. Il faudrait donc con­duite des essais clin­iques coû­teux pour pou­voir leur décern­er le pré­cieux sésame de l’AMM. Ces essais devraient de plus être menés avec des pro­duits stan­dard­is­és, con­formes aux « bonnes pra­tiques de fab­ri­ca­tion ». Les résul­tats doivent être con­trôlables et quan­tifi­ables. Or, l’extrême per­son­nal­i­sa­tion des traite­ments com­plique la réal­i­sa­tion d’essais con­trôlés ran­domisés et impose de pass­er par des moyens de preuve plus frag­iles.

Autre écueil, les phages doivent intéressés les grands acteurs de l’industrie phar­ma­ceu­tique. Agents biologiques vivants, ils ne sont pas breveta­bles. Ils ont aus­si un effet immé­di­at et ne sont pas des­tinés à des traite­ments longs. Impos­si­ble égale­ment d’espérer une pro­duc­tion de masse en rai­son de l’hyper-individualisation des traite­ments. C’est donc un « marché de niche ». En France, une entre­prise s’y intéresse et mène des études dans le traite­ment du staphy­lo­coque doré sur pro­thèse. Une pre­mière étude mul­ti­cen­trique ran­domisée (Phagob­urn) a don­né des résul­tats déce­vants, mais les patients rece­vaient tous le même mélange de phages, ce qui n’é­tait prob­a­ble­ment pas la meilleure stratégie.

De plus, le faible nom­bre de cas traités ne per­me­t­tent pas d’apporter de preuves suff­isantes, même si empirique­ment, les phages appa­rais­sent utiles et sans risque pour les patients.

Se pro­cur­er des bac­tério­phages n’est pas non plus facile, car peu de lab­o­ra­toires pro­duisent aujour­d’hui ce type de virus.

On le voit, les obsta­cles sont encore nom­breux sur la route du retour des bac­tério­phages. Il y a cepen­dant un espoir car le ver­rou admin­is­tratif pour­rait sauter si le statut des phages était mod­i­fié, les clas­sant en tant que pré­pa­ra­tions magis­trales pro­duites en phar­ma­cie, et non plus en tant que bio­médica­ments. C’est ce qui s’est passé en Bel­gique, où la thérapie par phages est autorisée sous forme de pré­pa­ra­tion magis­trale, depuis jan­vi­er 2018.

Sources